Macrolides, Lincosamides & Streptogramines

Introduction

Le groupe des MLS
- Produits d’origine naturelle (Streptomyces du sol), certains sont hémisynthétiques
- Chef de file: l’érythromycine (1952)
- Structures chimiques très différentes mais même cible moléculaire : le ribosome
- Spectres antibactériens en partie superposables
- Bactériostatiques ou faiblement bactéricides suivant les produits et les espèces bactériennes considérés
- Usage thérapeutique réservé en général aux infections communautaires peu sévères
- Résistance bactérienne en augmentation souvent croisée entre M/L


Macrolides

Structure générale
- Macromolécules cycliques (lactones)
- Un cycle à 14, 15 ou 16 atomes (chaînons)

Classification fonctionnelle
- 1ère génération : 14-macrolides inducteurs des méthylases
érythromycine...
- 2ème génération : 16-macrolides non inducteurs
josamycine, spiramycine...
- 3ème génération : spectre large (Mycobacterium, H. pylori)
14-macrolides (clarithromycine, roxithromycine, dirithromycine)
15-azalides (azithromycine)
- 4ème génération : kétolides actifs sur les méthylases constitutives
télithromycine...


Activité et spectre des macrolides

Action
- Inhibent la synthèse protéique
- Se fixent sur la sous-unité 50S du ribosome
- Empêchent la translocation du peptidyl-ARNt du site accepteur au site donneur (bloquent l’activité de la peptidyl-transférase)

Spectre utile
- Espèces habituellement sensibles :

- Espèces modéremment sensibles

- Espèces inconstamment sensibles (% élevé de résistance)


Pharmacocinétique des macrolides

Propriétés générales
- Produits peu ionisés relativement lipophiles
- Stabilité à l’acidité gastrique variable selon les molécules et les sels
- Absorbés par la muqueuse intestinale: VO
- Formes injectables: IV lente ou IM
- Demi-vie plasmatique très variable : de 1-4 h (josa) à > 40 h (dirithro et azithro), d’où des rythmes d’administration différents

Distribution et élimination
- Bonne diffusion tissulaire et pour certains (clarithro, azithro, dirithro) intracellulaire (macrophages, monocytes, polynucléaires...)
- Diffusion médiocre dans le LCR
- Elimination essentiellement biliaire, métabolisme hépatique


Indications thérapeutiques des macrolides

Infections ORL
- Angine (en cas d’allergie aux ß-lactamines ; azithro)(texte de consensus)
- Sinusite (clarithro, roxithro, azithro) sauf si risque de PSDP(texte de consensus adulte, enfant)

Infections bronchopulmonaires
- Bronchite aiguë communautaire (S. pneumoniae)
- Pneumopathie communautaire de l’adulte jeune sans facteur de risque (M. pneumoniae, L. pneumophila, C. pneumoniae)(texte de consensus)

Infections cutanées
Infections à streptocoque A ou à P. acnes

Infections génitales
Infections à Chlamydia trachomatis, vaginose bactérienne

Autres
Gastrites à H. pylori, entérites à Campylobacter jejuni/coli...


Synergistines (streptogramines)

Structure générale
- Mélanges complexes de 2 types de molécules agissant en synergie:

Antibiotiques utilisés en thérapeutique
- Pristinamycine (Pyostacine®) produit par Streptomyces pristinaspiralis
- Virginiamycine (Staphylomycine®) produit par S. virginiae
- Dalfopristine + quinupristine (Synercid®)

Mode d’action
- Idem macrolides


Propriétés des synergistines

Spectre d’activité
Proche de celui des macrolides, intérêt thérapeutique surtout sur les staphylocoques et Enterococcus faecium (pneumocoques PSDP)

Pharmacocinétique
- Pristina et virginia utilisables uniquement par VO (goût !) ; métabolisme hépatique ; excrétion essent biliaire (urinaire environ 10%) ; distribution tissulaire mal connue ; mauvaise diffusion dans le LCR
- Synercid® administrable en perfusion par cathéter central (veinites)

Indications thérapeutiques
- Infections à S. aureus et Enterococcus faecium multirésistants en alternative des glycopeptides ; forme injectable réservée aux infections sévères.


Résistance aux MLS

Résistance enzymatique
- Par méthylation de l’ARNr 23S en position A2058 (lieu d’intéraction de la peptidyl-transférase) d’où une diminution de l’affinité du ribosome pour les MLSb
- Fréquente chez les pneumocoques et les staphylocoques
- Médiée par des enzymes Erm (erythromycin resistance methylase) produites après induction (Mr) ou constitutivement (MLr)
- Gènes de résistance portés par des plasmides et/ou des tranposons

Résistance non enzymatique
- Par efflux actif (bas niveau)
- Fréquente chez les streptocoques et les staphylocoques
- Médiée par des gènes portés par des transposons (résistance aux macrolides à 14 et 15 chaînons dans le cycle)