ß-Lactamines

Introduction

Historique
- Découverte de la pénicilline G par Fleming en 1929
- Découverte de la céphalosporine C par Newton et Abraham en 1953
- Production de nombreux dérivés hémisynthétiques dont une cinquantaine est commercialisée en France
- Deux familles aux propriétés et indications spécifiques :
les pénicillines
les céphalosporines

Caractères généraux
- Antibiotiques les plus utilisés dans les pays industrialisés
- Spectres d'activité différents selon les produits mais souvent larges
- Action bactéricide sur les bactéries sensibles
- Relative inocuité
- Résistance bactérienne en augmentation constante


Structure des ß-lactamines


Relation structure activité

Exemple de pénicillinase (acquise chez E. coli), de céphalosporinase (constitutive chez S. marcescens)

Principales pénicillines

Pénicilline G :
- Chef de file de la famille, spectre étroit (cocci et bacilles Gram+), facilement hydrolysable par ß-lactamases, nombreuses résistances, administrable par VP, indications très limitées

Pénicilline V (Oracilline®) :
- Même spectre que pénicilline G mais administrable par VO, produit de référence dans les angines streptococciques

Pénicillines M :
-Méticilline et oxacilline (Bristopen®), activité limitée aux staphylocoques y compris ceux producteurs de pénicillinases, VP

Pénicillines A :
- Ampicilline (Totapen®), amoxicilline (Clamoxyl®), spectre large couvrant la plupart des bacilles Gram-, cocci et bacilles Gram+ communautaires, hydrolysées par pénicillinases des Gram- et des Gram+ (staphylocoques), VO, VP

Uréidopénicillines
- Pipéracilline (Pipérilline®), plus stable aux ß-lactamases que les aminopénicillines, activité améliorée sur les BGN nosocomiaux

Oxapénames
- Acide clavulanique, pas d'action antibactérienne, inhibiteur des ß-lactamases, utilisé en association avec les aminopénicillines (+ amoxicilline : Augmentin®), VO, VP

Carbapénèmes
- Imipénème (Tiénam®), grande stabilité aux ß-lactamases, spectre très large y compris sur bactéries nosocomiales multirésistantes, VP

 

Principales céphalosporines

Caractéristiques générales
- Evolution pour pallier au développement de la résistance bactérienne (staphylocoques puis BGN hospitaliers)

Céphalosporines de 1ère génération (C1G)
- Céfalotine (VP), céfadroxil (Oracéfal®), céfaclor (Alfatil®)... spectre assez étendu (Gram+ et - communautaires), bonne stabilité vis-à-vis des ß-lactamases des staphylocoques mais pas des Gram-

C2G
Céfuroxime (Zinnat®, VO)... spectre des C1G, meilleure activité sur les Gram- producteurs de ß-lactamases

C3G
- Céfotaxime (Claforan®), ceftriaxone (Rocéphine®), ceftazidime (Fortum®), céfépime (Axepim®)... bonne activité intrinsèque sur les Gram-, notamment nosocomiaux, assez bonne stabilité aux ß-lactamases, efficacité < à celle des C1G sur staphylocoques

 

Mécanisme d'action

Effets visibles au microscope
- Fonction de la ß-lactamine, sa concentration, la bactérie, etc..
- Arrêt de la croissance bactérienne : bactériostase
- Changements morphologiques : filaments, sphéroplastes...
- Lyse bactérienne : bactéricidie, action temps-dépendante

Cibles moléculaires
- PLP : protéines liant la pénicilline (PBP)
- Enzymes nécessaires à la synthèse de la muréine :

- Inhibition par fixation covalente de la ß-lactamine sur le site actif de l’enzyme (implique une ouverture du cycle ß-lactame)
- Analogie stérique entre la ß-lactamine et le substrat naturel (muropeptide-D-Ala-D-Ala)


Résistance aux ß-lactamines

Perte d'affinité de la cible
- Production de PLP mosaïques chez les pneumocoques suite à des recombinaisons génétiques (cliché antibiogramme d'un pneumocoque PSDP)
- Acquisition d'une PLP (2a) supplémentaire par les staphylocoques (cliché antibiogramme SAMR)

Inactivation enzymatique
- Synthèse de ß-lactamases d’origine chromosomique (confinées à l'espèce) ou plasmidique (diffusion épidémique)
- Extracellulaires (Gram+) ou périplasmiques (Gram-)
- Nombreuses enzymes (>150) ayant des spécificités très diverses
- Principale cause de résistance aux ß-lactamines

Imperméabilité membranaire
- Perte de porines chez les Gram- (exemple chez P. aeruginosa)
- Production de systèmes d'efflux actif chez les Gram- (exemple chez P. aeruginosa)


Conclusion

Caractères communs des ß-lactamines
- Noyau ß-lactame
- Mode d'action sur les PLP
- Relative inocuité
- Inefficacité sur les légionelles, les mycoplasmes, les Chlamydia, les mycobactéries, les Nocardia et les rickettsies

Hétérogéneité
- Spectres antibactériens
- Propriétés pharmacocinétiques
- Indications thérapeutiques
- Stabilité face aux mécanismes de résistance des bactéries

Futur des ß-lactamines
- Recherche de nouvelles molécules ?